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如何用咪唑醛制得洛沙坦降压原料药的 ?

洛沙坦 化学名 2-丁基-4-氯-5-(羟甲基)-1-[[2’-2(1H-四氮唑-5)联苯基-4]甲基]咪唑,是最先上市的非肽类血管紧张素II受体拮抗剂。作为一种抗高血压药物,早在1995年瑞典首次上市。药理和临床试验都表明,洛沙坦具有作用广泛、降压作用显著、作用时间长,毒副作用小,服药方便,对肾功能影响小等优点。它与血管紧张素转化酶抑制剂相比最大不同之处在于降压时无缓激肽增量,因此不产生咳嗽等副作用。洛沙坦作为一种具有良好前景的抗高血压药物,不仅可以为广大高血压患者造福。因此具有很大的开发价值和广阔的市场前景,其专利保护于2010年到期。

 

咪唑醛合成工艺是怎样的?如何用咪唑醛制得洛沙坦药物呢?

 

咪唑醛合成的具体步骤如下:

1. 环合、氯代、甲酰化反应

将前一步反应所得的含 N-羧甲基戊脒(约0.2mol)的甲醇、甲苯溶液,减压蒸光甲醇,将残余物投入装有机械搅拌、温度计,回流管的500mL四口烧瓶中,并加入溶剂甲苯60g,控制温度0℃,用恒压滴液漏斗滴加三氯氧磷(87.0g,0.578mol)。滴加完毕后,将温度升至100℃左右,于100℃保温回流反应2小时。

2.水解及后处理

160.0g水投入500ml四口反应瓶中,冷至0℃左右,将上述反应液加入到冷水中,控制温度不超过30℃,搅拌半小时,用30%的液碱调PH=1.2左右,加入10g活性白土,并加入甲苯100g,于室温25℃左右搅拌半小时后,过滤,用水和甲苯洗涤滤饼。滤液静置分层,水相用100g甲苯再次萃取,两份有机相混合并减压蒸馏,回收甲苯。用异丙醇和水重结晶,并干燥后壳得白色固体咪唑醛31.3g,经气质连用鉴定产品,并确定咪唑醛含量大于99%(面积归一法),单步摩尔收率约为0.832(相对于N-羧甲基戊脒)


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